Hyun Joon Lee, Axonis Therapeutics, Cambridge, USA

Therapeutisches Zeitfenster für die pharmakologische Neuromodulation mit KCC2

Gefördert in: 2021, 2022, 2023


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Problem: Neuartige neuromodulatorische Wirkstoffe können ruhende Nervenbahnen aktivieren
Ansatzpunkt: Kalium-Chlorid-Transporter (KCC2) als attraktive Zielstruktur
Zielsetzung: Tablettentherapie zur deutlichen Verbesserung der Lebensqualität

Bei den meisten Patienten mit einer Querschnittsverletzung liegt eine inkomplette Lähmung vor. Aber auch viele Patienten mit einem kompletten Ausfall motorischer Funktionen weisen noch über die Verletzungsstelle hinweg erhalten gebliebene Nervenverbindungen auf. Neuromodulation mit Rehabilitationstraining oder elektrischer Stimulation verbessert die körperlichen Funktionen über eine Aktivierung erhalten gebliebener Nervenverbindungen. Für Neuromodulation könnte nun ein neuartiger pharmakologischer Wirkstoff sorgen. Er soll erhalten gebliebene, aber inaktive Gewebsverbindungen anregen und somit zu einer Erholung von senso-motorischen wie autonomen Funktionen führen. Zusätzlich könnte eine solche Behandlung andere Komplikationen nach einer Verletzung neutralisieren, beispielsweise neuropathische Schmerzen oder auftretende Spastik. Die Gabe von Tabletten würde die Lebensqualität von Betroffenen deutlich verbessern.

Nach einer Querschnittsverletzung ist der Kalium-Chlorid-Transporter (KCC2) vermindert. Dies führt zu einer fehlerhaften Funktion der Nervenzellen im Rückenmark. Wissenschaftler haben herausgefunden, dass KCC2 eine attraktive Zielstruktur für eine Behandlung von Querschnittslähmung und seiner Begleitbeschwerden ist. Leider gibt es derzeit noch keine überprüften Wirkstoffe, die spezifisch die Funktion verbessern oder direkt die Aktivität von KCC2 steigern.

Die Forscher fanden in einer ersten Überprüfung von Verstärkern der Kalium-Chlorid-Transporter (KCC2) mehrere vielversprechende Kandidaten. Ausführliche biochemische Studien haben zur Entwicklung des Wirkstoffes AXN geführt, ein neuartiges Analogon mit gesteigertem Potential. Das Ziel ist es nun, das optimale therapeutische Zeitfenster für diesen Wirkstoff bei akuter und chronischer Querschnittslähmung herauszufinden. Die Wissenschaftler wollen die Effekte untersuchen, die sich bei der frühen oder verzögerten Behandlung mit AXN in Bezug auf die Lokomotion, die Blasenfunktion, den chronischen/neuropathischen Schmerz und die Spastik ergeben. Hierfür verwenden sie ein querschnittsspezifisches Rattenmodell.

KCC2-verbessernde Therapieansätze über eine Tablettengabe bergen die einmalige Gelegenheit der Anregung von Neuromodulation bei akuter wie bei chronischer Querschnittsverletzung. Die hier vorgestellte Arbeit könnte mit Optimierung des therapeutischen Zeitfensters der Schlüssel für eine rasche Entwicklung des vielversprechenden Ansatzes hin zu klinischen Studien sein.