Vibhu Sahni und Victoria Abraira, Weill Cornell Medicine, Burke Neurological Institute, White Plains, USA

Entwicklungsgene für die molekulare Reparatur kortikospinaler Schaltkreise

Gefördert in: 2020, 2021, 2022


Zur Übersicht

Problem: Nervenverbindungen zwischen Gehirn und Rückenmark sind dauerhaft geschädigt
Ansatzpunkt: Reparatur verletzter Axone durch Stimulation, indem Wachstumsmoleküle aktiviert werden
Zielsetzung: Förderung des Wachstums von Axonen durch Reaktivierung von Molekülen in spezifischen Kombinationen

Einleitung: Eine der Hauptursachen für Lähmungen nach einer Rückenmarksverletzung ist die dauerhafte Schädigung von Nervenverbindungen, den sogenannten Axonen. Diese leiten Impulse zwischen der Hirnrinde und dem Rückenmark weiter. Sind Axone beim Erwachsenen einmal geschädigt, besteht nicht die Möglichkeit eines erneuten Wachstums. Diese Fähigkeit geht bei Menschen im Laufe der Embryonalentwicklung verloren.
Problemstellung: Während des embryonalen und frühen postnatalen Lebens wachsen diese Axone normalerweise und verbinden sich dann mit spezifischen Zielpunkten in der Wirbelsäule. Eine mögliche Strategie, verletzte Axone zum Wiederauswachsen anzuregen, besteht darin, jene Moleküle erneut zu aktivieren, die in der Embryonalphase für ein Auswachsen der Axone gesorgt haben.
In früheren Arbeiten haben die Wissenschaftler neue Moleküle identifiziert, die das gezielte Wachstum dieser Axone auf die spezifischen Ebenen des Rückenmarks während dieser Entwicklungsphase steuern. Ihre Annahme ist, dass sie durch die Reaktivierung dieser Moleküle in spezifischen Kombinationen das Axonwachstum nach einer Rückenmarksverletzung fördern und die funktionelle Erholung verbessern können.  
Methoden und erwartete Ergebnisse: Die Wissenschaftler werden die Anwendung dieser Moleküle der Entwicklung in zwei verschiedenen Modellen für Rückenmarksverletzung testen. Zunächst werden sie diese Gene nutzen, um die Nervenzellen im Gehirn junger Mäuse zu "aktivieren". In diesen Experimenten soll getestet werden, ob die anfängliche Abnahme der Wachstumsfähigkeit der Nervenzellen mit zunehmendem Alter auf einen Rückgang der Konzentration dieser Moleküle der Entwicklung zurückzuführen ist. In einer zweiten Reihe von Experimenten werden die Forscher ein Modell der Rückenmarksverletzung für Erwachsene verwenden. Damit soll geprüft werden, ob die Anwendung dieser Moleküle der Entwicklung in spezifischen Kombinationen die Regeneration über eine längere Strecke hinweg fördern kann. Eine solche Regeneration wurde bisher noch nicht durch experimentelle Beeinflussung erreicht.
Für diese Experimente werden die Wissenschaftler diese Gene in Nervenzellen mit Hilfe von ultraschallgestützer Mikrochirurgie sowohl in normalen als auch in transgenen Mauslinien überexprimieren. Sie gehen davon aus, dass die Reaktivierung dieser Entwicklungsgene a) den entwicklungsbedingten Rückgang der Wachstumsfähigkeit der Axone verhindert und b) sogar dazu führen wird, dass ausgereifte Axone nach Ablauf der normalen Wachstumsperiode gut nachwachsen können. In beiden Versuchsreihen werden die Wissenschaftler auch die funktionelle Erholung mit Hilfe etablierter Verhaltenstests überprüfen. Darüber hinaus werden sie die Anwendbarkeit von Mo-seq testen, einer neuen Technik, die maschinelle Erkennung und künstliche Intelligenz einsetzt, um das Verhalten von Mäusen zu bewerten. Wir gehen davon aus, dass das verstärkte axonale Wiederauswachsen zu einer funktionellen Verbesserung nach Verletzungen sowohl bei Neugeborenen als auch bei Erwachsenen führen wird.
Mögliche Anwendung: Die Aktivierung wichtiger Entwicklungsmoleküle zur Stimulierung der Axonregeneration ist eine potenzielle therapeutische Strategie, die dazu beitragen könnte, verloren gegangene Verbindungen wiederherzustellen und die Reparatur und Funktion des Rückenmarks zu verbessern. Diese Arbeit ist auf akute Verletzungen ausgerichtet, allerdings kann das Verfahren nach ausreichender Validierung auch auf chronische Rückenmarksverletzung erweitert werden.