Shuxin Li und George Smith, Temple University, Shriners Hospitals Research Center, Philadelphia, USA

Entwicklung einer neuen Therapie zur Regeneration

Gefördert in: 2021, 2022, 2023


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Problem: Die Fähigkeit des axonalen Wiederauswachens geht im zentralen Nervensystem mit dem Alter verloren
Ansatzpunkt: ZNF362 - ein Transkriptionsfaktor, der den altersabhängigen Verlust des Nervenwachstums kontrolliert
Zielsetzung: Neue Zielstrukturen ausfindig machen, um Axonwachstum zu ermöglichen

Therapien können derzeit eine Querschnittslähmung nicht rückgängig machen. Betroffene tragen eine lebenslange Behinderung davon. Nerven im zentralen Nervensystem verlieren mit dem Alter die Fähigkeit, Axone wiederaussprossen zu lassen. Dies begrenzt die funktionelle Erholung nach einer erlittenen Verletzung.

Viele Gene sind dafür bestimmt, die Möglichkeit des Wiederaussprossens ausgewachsener Nervenzellen zu kontrollieren. Keines dieser Gene wurde bisher dafür als Zielstruktur verwandt, um es für die klinische Anwendung zu nützen. Dabei besteht ein anhaltender Bedarf, bessere Ziele und verbesserte Entwicklungsmethoden zu identifizieren. Die besten Ziele sind wahrscheinlich jene, die eine potentielle Wirkung auf unterschiedliche Gene gleichzeitig haben. Die Neurowissenschaftler gehen davon aus, dass ZNF362, ein Transkriptionsfaktor nachgeschaltet von let-7 miRNA, den altersabhängigen Verlust der Fähigkeit des Nervenwachstums im ausgewachsenen zentralen Nervensystem kontrolliert. Seine Blockade kann, indem man unterschiedliche Gene zum Angriffspunkt wählt, ein stabiles Wiederauswachsen von Nerven und eine funktionelle Erholung nach einer Querschnittsverletzung stimulieren. Das Labor hat spezielle Knockout-Mäuse für diesen Genansatz entwickelt und kann dadurch die Funktion von ZNF362 im Säugetier studieren. Sie haben zudem Peptide nachgebaut, die zielgerichtet auf eine Sequenz nur die Funktion von ZNF362 blockieren.

Die Wissenschaftler wollen zunächst untersuchen, ob die Abschaltung von ZNF362 ein größeres Wiederauswachsen von verschiedenen absteigenden Nervenbahnen bei erwachsenen Knockout-Mäusen mit einer Querschnittsverletzung hervorruft.

Eine weitere Frage ist, ob Antagonisten-Peptide für ZNF362 in vivo zu einem Wiederauswachsen von Nerven und einer funktionellen Erholung in erwachsenen Mäusen mit einer Transsektion führen. Dies soll dazu beitragen, die optimalen Peptide auszuwählen. Die Wissenschaftler wollen die Wirksamkeit der zwei effektivsten ZNF362 Peptide bestimmen, die ein stabiles Wiederauswachsen von Motorbahnen und eine Erholung bei erwachsenen Mäusen mit einer Quetschungsverletzung hervorrufen. Dieses Modell bildet den Verletzungstyp bei vielen Betroffenen ab. Basierend auf vielversprechenden Ergebnissen aus Vorstudien ist davon auszugehen, dass die neuen Peptid-Antagonisten einen deutlichen Fortschritt ausmachen, um eine Querschnittsverletzung behandeln zu können.

Das Projekt soll dazu beitragen, eine neue Zielstruktur zu identifizieren, um das Axonwachstum im zentralen Nervensystem zu verbessern und eine wirksame Therapie für die Querschnittsverletzung zu entwickeln.