Bo Chen, University of Texas Medical Branch, Galveston, USA

Effekte des NKCC1-Antagonisten auf die Erregbarkeit der Netzwerke im Rückenmark

Gefördert in: 2020, 2021, 2022


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Problem: Es gibt keine Therapie, um ruhende Netzwerke im verletzten Rückenmark zu aktivieren und eine funktionelle Erholung zu erzeugen
Ansatzpunkt: Testung von Bumetanide, einem NKCC1-Antagonisten, mit dem Ziel funktionelle Erholung zu erreichen
Zielsetzung: Mit der Anwendung von Bumetanide greifbare funktionelle Erholung zu erzielen


Die meisten traumatischen Querschnittsverletzungen sind anatomisch inkomplett. Es bleibt dabei ein Teil der auf- wie absteigenden Nervenbahnen verschont. Jedoch verlieren über die Hälfte der Betroffenen ihre Willkürbewegung und Sensibilität unterhalb des Verletzungsniveaus. Dies lässt vermuten, dass sich bei einer inkompletten Rückenmarksdurchtrennung erhalten gebliebene Nervenbahnen in einem Ruhezustand befinden. Es gibt zwei Herausforderungen, um diese ruhenden Nervenbahnen zu aktivieren und eine funktionelle Erholung nach einer Rückenmarksverletzung zu erreichen: es muss zum einen der Wirkmechanismus genau verstanden und zum anderen eine Strategie für eine klinische Anwendung gewählt werden.
Vorangegangene Studien haben gezeigt, dass die Gabe des Wirkstoffes CLP290, ein Agonist des Kalium-Chlorid-Kotransporters-2 (KCC2), die Trittsicherheit bei Mäusen mit kompletter Querschnittlähmung wiederherstellen kann. Dabei ließen sich zwei grundlegende Punkte aufklären: Die Aktivierung des KCC2 stellt die Erregbarkeit von nicht funktionstüchtigen Schaltkreisen des Rückenmarks wieder her. Und dadurch ließ sich eine funktionelle Erholung bei den Mäusen mit einer Querschnittverletzung beobachten.
Alle vorliegenden Ergebnisse belegen, dass der Kalium-Chlorid-Kotransporters-2 (KCC2) in Verbindung mit Natrium-Kalium-2Chlorid- Kotransporter 1 (NKCC1) eine Schlüsselrolle in der Regulierung der Erregbarkeit der Netzwerke spielt. Jedoch ist diese Verbindung in klinischen Studien begrenzt, da keine KCC2-Agonisten für die Anwendung beim Menschen zugelassen sind. Die Hypothese des Projektes gründet auf einen alternativen Wirkstoff, Bumetanide, ein klinisch zugelassener NKCC1 Antagonist, der damit diese Einschränkung adressiert. Auf der Basis vorläufiger Ergebnisse kann Bumetanide zu einer besseren funktionellen Erholung verglichen mit KCC2 im translatierbaren Kontusionsmodell führen.