Priyanka Patel, University of South Carolina, Biological Sciences, Columbia, United States

Bessere Axonregeneration durch Veränderung Verfügbarkeit von Rho GPTasen im Axon

Gefördert in: 2018, 2019, 2020


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Problem: Eingeschränkte Axonregeneration nach einer Verletzung des ZNS

Angriffspunkt: Zelleigene (intrinsische) Wachstumsfähigkeit der Nervenzellen

Ziel: Veränderung in der lokalen Bildung von Rho GPtasen, um mehr Axonwachstum und Regeneration zu erreichen

 

Für eine Funktionserholung nach Rückenmarksverletzung ist die Regeneration von geschädigten Nervenfasern von sehr große Bedeutung. Die Nervenzellen im Gehirn, deren Verbindung zum Rückenmark durch die Verletzung unterbrochen wird, besitzen eine sehr geringe intrinsische Wachstumsfähigkeit, mit der Folge der bleibenden Schädigung. Zusätzlich behindern Faktoren in der Umgebung der Verletzung aktiv die Regeneration der Axone im Rückenmark, und Proteine aus glialen Zellen machen die extrazelluläre Umgebung undurchlässig und verhindern die Regeneration.

Das Gleichgewicht zwischen intrinsischem Wachstumspotential und Signalen aus der extrazellulären Umgebung bestimmt, ob ein Axon wachsen kann, denn Faktoren aus der Umgebung regulieren die intrazellulären Wachstumssignale. Entscheidend für das Axonwachstum ist die Aktivität kleiner GPTasen, kleine Eiweiße der Rho GPTase Familie, in den Axonenden. Zwei Mitglieder dieser Gruppe, RHoA und Cdc42, zeigen gegensätzliche Wirkung: RhoA blockiert das Wachstum, Cdc42 fördert das Wachstum. Wachstumshemmende Eiweiße aus dem umgebenden verletzten Rückenmark aktivieren den RhoA Signalweg in den Nervenfasern, verhindert man diese Aktivierung fördert man das Axonwachstum. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass das Protein RhoA, lokal in den Nervenfasern gebildet werden kann und dass diese lokale Proteinbildung dazu beiträgt Wachstum zu verhindern.

Die Arbeitsgruppe hat nun entdeckt, dass aber auch Cdc42 an Ort und Stelle in den Axonen gebildet wird und dieses lokal gebildete Cdc42 das Axonwachstum fördert. Das Cdc42 Gen ist für die Bildung von zwei verschiedenen Cdc42 Eiweißen verantwortlich und nur eines davon wird für das Axonwachstum notwendig.

In diesem Projekt geht die Gruppe der Frage nach, ob das Gleichgewicht in der Bildung von Cdc42 und RhoA bestimmt wie das Axon auf seine extrazelluläre Umgebung reagiert. Sie wollen ganz spezifisch untersuchen, ob die Axonregeneration verbessert werden kann, indem im Axon die Bildung von RhoA verhindert und die Bildung von Cdc42 gefördert wird. Als Erstes soll untersucht werden, wie wachstumsfördernde und wachstumshemmende Signale auf der mRNA Ebene lokal im Axon zur Bildung von Cdc42 und RhoA führen. Als Nächstes wird dann geprüft, ob durch Veränderung des Gleichgewichts zugunsten von Cdc42 die Bildung von wachstumsfördernden Proteinen im Axon vermehrt werden kann. Schließlich soll getestet werrden, ob die Bildung von Cdc42 maximiert und dabei gleichzeitig die von RhoA minimiert werden kann, um so auch in einer wachstumsfeindlichen Umgebung Axonwachstum zu ermöglichen. Letztendlich soll diese Arbeit Auskunft darüber geben, ob das axonale Cdc42 gezielt als Angriffspunkt dienen kann, um die Regeneration nach einer Rückenmarkverletzung zu verbessern.