Simone di Giovanni, Hertie Institut für Klinische Hirnforschung, Universität Tübingen, Tübingen, Deutschland

Wie beeinflusst die Epigenetik das axonale Wachstum und die Regeneration nach einer Rückenmarksverletzung?

Gefördert in: 2013, 2014, 2015


Zur Übersicht

Problem: Limitierte Regenerationskapazität von Axonen in ZNS

Ansatz: Retrograde Verletzungssignale und epigenetische Mechanismen, die in die Steuerung der  regenerationsfördernden Gene involviert sind

Ziel: Verbesserte Regeneration der Axone durch pharmakologische Beeinflussung  epigenetischer Mechanismen

 


Die molekulare Regulation und die Mechanismen, die die Fähigkeit wieder auszuwachsen in verletzten Nervenfasern bestimmen, sind bis jetzt nur unzureichend verstanden. Man weiß, dass regenerationsfördernde Gene in ausgereiften Nervenzellen abgeschaltet sind und somit die Wachstumskapazität der Axone sehr limitiert ist, was eine begrenzte  Regeneration und funktionelle Erholung zur Folge hat.

Die Forschung der letzten Jahre hat gezeigt, dass die Ausprägung  des genetischen Programms  einer Zelle durch epigenetische Mechanismen verändert werden kann: das heißt die Veränderung findet nicht an der genetischen Information, also am genetischen Code selbst statt sondern an ihrer Verpackung (epi – auf, außerhalb), so dass die Dekodierung  der genetischen Information und die Umsetzung in die entsprechenden „Produkte“ wie Eiweiße, Enzyme etc. verändert wird. Vorläufige Daten zeigen, dass biochemische Veränderungen an den Genen wie Acteylierung oder Methylierung die  Abschrift und Umsetzung der genetischen Information regulieren, so  sind z.B.  bestimmte Genabschnitte für die Abschrift und Umsetzung von chemischen Gruppen blockiert und somit nicht zugänglich. Entsprechend dieser epigenetischen Veränderungen werden bestimmte Signalwege in der Zelle aktiviert oder nicht aktiviert.

Es ist bekannt, dass bei einer Verletzung des peripheren Axons in der Zelle ein regenerationsförderndes Genprogramm gestartet wird. Dr. Giovanni’s  Arbeitsgruppe hat in Vorarbeiten gefunden, dass die Acetylierung durch das Enzym (Histone Acetyltransferase) PCAF  Gene aktiviert, die mit der Regeneration assoziiert sind. Es wird nun die Fragestellung untersucht, welche Signale aus einer Verletzung in im peripheren Axon (retrogrades Signaling) eine solche Acetylierung in Gang setzen.

Auf der Basis dieser Daten untersucht das Projekt

  • die Signale, die von  der Verletzungsstelle kommen und  die für diese epigentische Modulierung der  regenerationsfördernden Genen verantwortlich sind
  • die Möglichkeit mittels PCAF ein verbessertes  Axonwachstum und bessere Funktion von aufsteigenden sensorischen Fasern nach einer Rückenmarksläsion zu erreichen

Diese Projekt will klären, ob und auf welchen Wegen retrograde Verletzungssignale epigenetische Veränderungen verursachen und ob diese die Regeneration von Axonen fördern.  Eine pharmakologische Beeinflussung der epigenetischen Mechanismen könnte als therapeutischer Ansatzpunkt  bei Rückenmarksverletzung dienen.