Eftekhar Eftekharpour and Soheila Karimi, University of Manitoba, Winnipeg, Canada

Weniger Zelltod und Gewebeschaden durch Beeinflussung der überschüssigen lysosomalen Aktivität

Gefördert in: 2018, 2019, 2020


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Problem: Mangel an neuen Behandlungsmöglichkeiten für Querschnittslähmung

Ansatzpunkt: Überschüssige lysosomale Aktivität in der akuten Phase nach Querschnittslähmung

Zielsetzung: Reduktion der Zelltodrate in der akuten Phase und verbesserte funktionelle Wiederherstellung nach Rückenmarksverletzung

 

Brauchen wir neue Therapien?

Querschnittslähmungen sind eine nicht behandelbare und verheerende neurologische Erkrankung, die Mensch meist in den aktiven Jahren des Leben trifft. Die momentan verfügbaren Behandlungsmethoden haben wenig zur Verbesserung der funktionellen Wiederherstellung der Patienten beigetragen. Es gibt einen großen Bedarf für die Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten.

 

Was ist die Zielsetzung?

Auf die physikalische Schädigung des Rückenmarks folgt die Bildung von freien Radikalen, die zum Zelltod und zur Gewebedegeneration in der akuten Phase der Verletzung beitragen. Dies wird oft durch die exzessive Aktivierung von Lysosomen. Lysosomen sind kleine Organellen innerhalb einer Zelle, die mit abbauenden Enzymen befüllt sind. In normalen Zellen werden Lysosomen für die Beseitigung alter Proteine und Zellreste, wie alter Zellorganellen, genutzt. Die lysosomalen Enzyme werden normalerweise als inaktive Vorstufen gebildet und erst dann aktiviert, wenn die Lysosomen platzen. Überschüssige Bildung von freien Radikalen kann die Membran der Lysosomen schädigen, was zur Freisetzung der Enzyme führt. Die Aktivierung dieser Enzyme zerstört weitere Organellen und die Stoffwechselmaschinerie und führt so zum Zelltod. Übermäßiger Zelltod und Gewebeschaden ist der Hauptgrund für die Beeinträchtigungen bei rückenmarksverletzten Patienten.

Das Forschungsteam mit einem langanhaltenden Interesse und Erfahrung bei Rückenmarksverletzung will die Erkrankungsmechanismen verstehen und versucht, Heilungsstrategien zu entwickeln. Für dieses Projekt werden bestimmte nicht-toxische Inhibitoren für die selektive Hemmung der lysosomalen Enzyme genutzt, um die lysosomalen Mechanismen des Zelltods näher zu untersuchen und um ihr Potential als neuroprotektive Behandlungsmöglichkeit für Rückenmarksverletzung zu evaluieren.

 

Mögliches Outcome?

Die Erwartung ist, dass die Modifikation der lysosomalen Enzyme die Zelltodrate in der akuten Phase der Gewebeschädigung reduziert und somit zu einer besseren funktionellen Wiederherstellung nach Rückenmarksverletzung beiträgt. Wenn sich diese Strategie in den präklinischen Modellen als vielversprechend erweist, könnte der Ansatz auch möglicherweise für zukünftige klinische Studien verfolgt werden.