Naveen Jayaprakash , Marquette University, Milwaukee, USA

Verstärkung einer regenerativen Gentherapie mit Stammzellen und elektrischer Stimulierung

Gefördert in: 2017, 2018, 2019


Zur Übersicht

Problem: Rückenmarksverletzung - ein komplexes Problem: geringe Regenerationsfähigkeit, ungünstige Umgebungsbedingungen, und keine Führung für auswachsende Axone

Angriffspunkt: Ein kombinatorischer Ansatz für die drei beschriebenen Probleme

Ziel: Entwicklung einer klinischen Kombinationstherapie

 

Rückenmarksverletzung ist ein vielschichtiges Problem, das eine ebenso vielschichtige Lösung erfordert. Erstens, müssen die verletzten Nervenzellen stimuliert werden, damit sie ihr zelleigenes Wachstumsprogramm wieder aktivieren, um ihre zugrunde gegangenen Axone zu regenerieren. Zweitens, müssen die ungünstigen Umgebungsbedingungen verbessert werden, um für diese Axone Gewebebrücken verfügbar zu machen. Und schließlich, wenn die Axone erfolgreich regenerieren und über die Läsion wachsen, muss dieses Wachstum zielgerichtet gelenkt werden, damit wieder kontrollierte Bewegung ermöglicht wird. Dieses Projekt will alle drei Probleme mit zukunftsweisenden Ansätzen lösen.

Wir gehen davon aus, dass die Regeneration nach einer Rückenmarksverletzung maximal gesteigert werden kann, wenn man die zelleigene Wachstumsfähigkeit mittels einer Gentherapie steigert und gleichzeitig mit Stammzellen optimale Umgebungsbedingungen für die Axone schafft. Die funktionellen Verbesserungen können noch weiter optimiert werden, indem man die Aktivität der Nervenzellen mit milder elektrischer Stimulierung anregt, insbesondere, wenn diese Stimulierung mit Muskelaktivität gepaart wird.

Dazu werden wir in einem Mausmodel für Rückenmarksverletzung gentherapeutische Vektoren in die verletzten Nervenzellen einbringen, um die Produktion des wachstumsfördernden Gens KLF6 zu steigern, und werden gleichzeitig Stammzellen in das verletzte Rückenmark transplantieren. Außerdem werden die Nervenzellen der Tiere, die sich frei bewegen können, mittel nicht penetrierender Elektroden elektrisch stimuliert. Die Verbesserung des Axonwachstums und der synaptischen Verbindungen, sowie der Bewegungsfähigkeit der vorderen Extremität wird mit Verhaltenstests, mikroskopisch und mit elektrischen Aufzeichnungen gemessen.

Wir erwarten mit unserem Kombinationsansatz sowohl eine substanzielle Verbesserung des Axonwachstums, als auch der funktionellen Erholung. Dieser experimentelle Ansatz wird für die Entwicklung einer klinischen Kombinationstherapie aus Gentherapie, Stammzellen und Elektrostimulation bei chronischer Rückenmarksverletzung richtungweisend sein.