Tom Hutson, Imperial College London, Division of Brain Sciences, London, UK

Verbesserung der Axonregeneration und funktionellen Erholung durch Aktivierung der CBP/p300 Acetyltransferase

Gefördert in: 2017, 2018, 2019


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Problem: Mangelnde Regeneration der Nervenfasern im Rückenmark

Angriffspunkt: Die epigenetische Regulierung von Genen

Zielsetzung: Pharmakologische Aktivierung der regenerationsfördernden Gene

 

Millionen von Menschen leben mit einer Querschnittslähmung und den daraus folgenden Beeinträchtigungen von motorischen, sensorischen Funktionen, Blasen- und Sexual- und Herzkreislauffunktion. Die Ursache für Querschnittslähmung ist die Verletzung von Nervenfasern, die nicht wieder auswachsen. Ein Grund dafür ist, dass Nervenzellen im zentralen Nervensystem nicht über die zellspezifische Fähigkeit verfügen ihre Nervenfortsätze zu regenerieren. Wenn man besser verstehen würde, warum die Nervenzellen auf eine Verletzung nicht mit einer robusten Regenerationsantwort reagieren können, könnte das ein Angriffspunkt für eine neue Therapie darstellen.

Epigenetik untersucht lang anhaltende Veränderungen in der Genexpression, die nicht durch eine Änderung des genetischen Codes an sich verursacht sind. Ein Weg der epigentischen Reprogrammierung von Nervenzellen läuft über eine Änderung ihrer Histonproteine, denn diese spielen eine wichtige Rolle in der Regulierung der Genexpression. Veränderungen der Histone sind ein attraktiver Angriffspunkt für eine Therapie bei Rückenmarksverletzung, denn sie bewirken weitreichende Veränderungen in biologischen Prozessen und, wie kürzlich gezeigt wurde, kann die epigenetische Reprogrammierung die zellspezifischen Regenerationsfähigkeit verbessern,.

Wir wollen in dieser Studie die Wirkung eines Mittels auf das Nervenfaserwachstum und die Funktionserholung untersuchen, das über die Aktivierung der Moleküle CBP/p300 die Funktion von Histonen und damit die Genexpression verändert. Wir verwenden ein neuen spezifischen pharmakologischen CBP/p300 Aktivator, von dem wir aufgrund unserer bisherigen, vorläufigen Studien annehmen, dass er das Wiederauswachsen der Nervenfasern fördert. Außerdem werden wir die spezifischen molekularen Mechanismen identifizieren, durch die der CBP/p300 Aktivator zu einer Verbesserung der Regeneration und funktionellen Erholung führt.

Die Resultate können einen wichtigen Beitrag zu neuen molekulare Angriffspunkten für regenerative Therapieansätze liefern.