Matt Ramer, University of British Columbia, Department of Zoology, Vancouver, Kanada

Vaskuläre Brücke zur Reparatur des Nervensystems: Sauerstoffunabhängige zelluläre Antwort auf Hypoxie (Sauerstoffmangel)

Gefördert in: 2017, 2018, 2019


Zur Übersicht

Problem: Die Axone von Nervenzellen im Rückenmark regenerieren nicht

Angriffspunkt: Molekulare Vorgänge in der Zelle bei Hypoxie (Sauerstoffmangel)

Zielsetzung: Eine neue therapeutische Strategie für eine verbesserte Axonregeneration

 

 

Wiederauswachsen von verletzten Nervenfasern ist notwendig, um wieder fühlen und sich bewegen zu können. Axone können sowohl in der Peripherie (nach einer Nervenverletzung) oder auch im Rückenmark, wie bei einer Rückenmarksverletzung, geschädigt werden. Im Rückenmark regenerieren Nervenfasern nicht, so dass eine Querschnittslähmung eine bleibende und verheerende Verletzung darstellt. Auch bei peripheren Nervenverletzungen, bei denen eine gewisse Regeneration möglich ist, ist diese selten komplett und nur gering, abhängig vom Verletzungstyp und von der zu überbrückenden Distanz. Dieses Projekt will die axonale Regeneration sowohl im zentralen wie im peripheren Nervensystem verbessern, indem es sich die zelluläre Antwort auf Hypoxie zu Nutzen macht - also indem es Mechanismen nachahmt, die in der Zelle durch Sauerstoffmangel hervorgerufen werden. Das soll nicht durch Änderung der Sauerstoffkonzentration geschehen, sondern durch eine Beeinflussung der Moleküle, die als Sauerstoffsensoren fungieren. Wenn man die Zellen auf diese Art und Weise überlistet, löst man eine Antwort der Zelle aus, die die Regeneration entweder direkt (durch zelleigene Regenrationsmechanismen) oder indirekt (durch Neubildung von Blutgefäßen als Brücke) fördert.

Die sauerstoffsensitiven Moleküle sind Eiweiße, die prolyl hydroxylase domain proteins (PHDs), und um ihre Funktionen zu untersuchen, bedienen wir uns tierexperimenteller Modelle, in den einzelne dieser Moleküle fehlen oder wir blockieren die Funktionen in ihre Gesamtheit mit Hilfe eines Medikaments. Unter diesen Bedingungen untersuchen wir die Regeneration der Nerven und die Erholung der Funktionen nach

a)       einer moderaten Nervenläsion (Nervenquetschung, bei der eine schnelle und relative erfolgreiche Regeneration möglich ist)

b)      einer schweren Nervenverletzung (Durchtrennung der Nerven mit einer Lücke zwischen den Stümpfen, bei der es für die Nervenfasern schwierig ist, die Richtung zu finden)

c)       einer Rückenmarksverletzung (Durchtrennung bestimmter Nervenfaserzüge, die für Fühlen und Bewegung verantwortlich sind).

Durch zellspezifisches oder gewebespezifisches Ausschalten der PHDs werden wir herausfinden können, in welchen Zellen die Hypoxie-Antwort besonders wichtig für eine erfolgreiche Regeneration ist. Mit diesen Experimenten soll eine neue therapeutische Strategie entwickelt werden.