Raúl E. Russo, Instituto de Investigaciones Biológicas Clemente Estable, Montevideo, Uruguay

Untersuchung der Reaktion von endogenen Vorläuferzellen auf Verletzung mit dem Ziel, die körpereigene Reparaturfunktionen nach Rückenmarksverletzung zu verbessern

Gefördert in: 2017, 2018, 2019


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Problem: Die Fähigkeit zur Reparatur durch körpereigene Vorläuferzellen ist für eine funktionelle Erholung ungenügend.

Angriffspunkt: Untersuchung der genetischen Programme in ependymalen Zellen, die die körpereigenen Reparaturfunktionen reaktivieren

Ziel: Modulation der Zellantwort auf die Verletzung in Richtung eines verbesserten Reparaturpotentials

 

Das Rückenmark von Säugetieren und Menschen kann sich zwar nicht selbst reparieren, aber im Ependym (der Wand des Zentralkanals) gibt es Zellen, die auf eine Verletzung reagieren, indem sie sich vermehren und zur Verletzungsstelle wandern. Die meisten entwickeln sich zu Astrozyten, ein paar wenige werden zu Oligodendrozyten. Durch die Produktion von Wachstumsfaktoren zeigen Zellen aus dem Ependym positive Wirkungen, sie helfen den Nervenzellen in der Umgebung der Verletzung zu überleben und bilden keine für das axonale Wachstum hemmenden Faktoren. Könnte man die Reaktion der Ependymzellen bei einer Verletzung optimieren, wäre das eine erfolgversprechende Strategie für eine körpereigene Reparatur. Dafür müssen jedoch die Mechanismen, die die heterogenen Eigenschaften der Ependymzellen bestimmen, verstanden werden.

Wir gehen davon aus, dass die Verletzung durch eine Reaktivierung von genetischen Programmen die Zellen dazu veranlasst, sich ähnlich zu verhalten wie die Vorläuferzellen während der Entwicklung im Neuralrohr. Die Reaktion der Ependymzellen und das Schicksal ihrer Vorläufer würden demzufolge durch zellspezifische Eigenschaften (z. B. K+-Kanäle, Transkriptionsfaktoren, etc) und dem Umgebungsmilieu, das durch den Gewebeschaden entsteht, reguliert. Da nach einer Verletzung massiv ATP freigesetzt wird, halten wir das purinerge Signal für einen der wichtigsten Faktoren in Bezug auf die Reaktion der Vorläuferzellen im Ependym.

Um diese Hypothese zu untersuchen, werden wir in einem Ansatz Techniken wie Elektrophysiologie, Transkriptom-Analyse, Immunhistochemie und Elektronemmikroskopie kombinieren und die Reaktion der Ependymzellen und ihrer Vorläuferzellen in einem transgenen Mausmodell nachverfolgen. Ziel ist:

1.     die funktionelle und transkriptionelle Reaktion der Ependymzellen auf die Verletzung,

2.     die purinerge Signalwege in ependymalen Zellen und ihre Veränderung durch die Verletzung, und

3.     die Eigenschaften der Astrozyten und Oligodendrozyten, die von ependymalen Zellen abstammen,                                           und ihr Regenerationspotential zu untersuchen.

Das Projekt wird weiteres Wissen über die Mechanismen generieren, die zu einer Aktivierung von ependymalen Zellen führen. Es kann Angriffspunkte liefern, wie man diese Vorläuferzellen in Richtung eines größeren Reparaturpotentials (z. B. Bildung von mehr remyelinisierenden Oligodendrozyten) beeinflussen und damit die funktionellen Erholung verbessern kann.

 

 

Das Video zeigt eine Vorläufer-ähnliche Zelle, die über einen Endfuß in Kontakt mit dem Lumen des zentralen Kanals (links unten) steht. Die Zelle ist angefüllt mit dem Kalziumindikator Fluo4. Sobald der P2X7 Rezeptor-Agonist BzATP nahe des zentralen Kanals gegeben wird (Zeitpunkt siehe Beschriftung im Video), breitet sich eine Kalziumwelle vom Endfuß zum Zellkörper und zu weiter entfernten Fortsätzen der Zelle aus.