Jerry Silver, Department of Neurosciences, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, USA

Überwinden der inhibitroischen Proteoglykane zur Förderung von Funktionsgewinn nach chronischer Rückenmarksverletzung

Gefördert in: 2017, 2018, 2019


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Problem: Die gliale Narbe und die perineuronalen Netze sind bedeutende Hindernisse für die Regeneration und den Funktionsgewinn nach Rückenmarksverletzung, v.a. im chronischen Stadium.

Angriffspunkt: Kombinationsansatz aus einem lang wirksamen Chondroitinase-Enzym und einem neuen Peptid, dem sog. Intrazelluläre Sigma Peptid (ISP)

Zielsetzung: Vermehrter Funktionsgewinn im chronischen Stadium nach einer Rückenmarksverletzung

 

Weltweit leiden Millionen von Menschen an den Folgen einer Rückenmarksverletzung, die meisten davon im chronischen Stadium. In einem über lange Zeit verletzten Rückenmark gibt es Hindernisse für das Wiederauswachsen von verletzten Nervenzellen. Dieses Problem hat Bemühungen, vielversprechende regenerative Ansätze v.a. für chronisch Verletzte zu entwickeln, enttäuscht und entmutigt. Die gliale Narbe, die sich nach einem Trauma ausbildet, sowie das perineuronale Netz, das eine Art Schleier um die Synapsen innerhalb des ZNS legt, sind v.a. im chronischen Stadium bedeutende Hürden auf dem Weg zu Axonregeneration, Sprouting und Funktionsgewinn. Die Blockade kommt durch die Bildung einer Familie von potentiell hemmenden Molekülen der extrazellulären Matrix zustande, sog. Chondroitinsulfat-Proteoglykanen (CSPG). Die aufregende Entdeckung des ersten bekannten Rezeptors, der bei Neuronen für die wachstumshemmenden Effekte verantwortlich ist, ermöglichte die Produktion von Peptiden, die spezifisch diese Rezeptoren blockieren und manipulieren. Werden diese mit einer Enzymstrategie kombiniert, könnten sie sogar im chronischen Stadium zu Funktionsgewinn führen.

Wir haben einen einfachen Kombinationsansatz zur Überwindung der hemmenden Effekte von CSPGs entwickelt. Dabei wird ein lang wirksames Chondroitinase-Enzym per Mikroinjektion appliziert, das dann lokal die Barriere der glialen Narbe durchbricht. Zusätzlich wird ein neues Peptid, das sog. Intrazelluläre Sigma Peptide (ISP), systemisch verabreicht, das den Rezeptor für neuronale Proteoglykane auf einer globaleren Ebene beeinflusst. Unsere Hypothese ist, dass diese vorgeschlagenen Untersuchungen mit minimalinvasiven Methoden die Rückgewinnung von Funktionen im chronischen Stadium maximieren können. Des Weiteren wollen wir die Mechanismen erforschen, die der synergistischen Verstärkung des Effekts von Rehabilitationstraining verknüpft mit der Modulation des CSPG-Rezeptors zugrunde liegen. Ein umfassender Pilotversuch zeigt, dass die einfach anzuwendende Kombinationstherapie die funktionelle Erholung in unserem Rückenmarksmodell bei chronischen Zeitpunkten fördert. Unser Ziel ist es nun, den Funktionsgewinn zu maximieren. Positive Ergebnissen würden Hoffnung auf eine erfolgreiche Translation in die Klinik geben.