Heikki Rauvala, HiLIFE (Helsinki Institute of Life Science)/Neuroscience Center; University of Helsinki, Helsinki, Finland

Rolle der extrazellulären Matrix bei Axonwachstum und funktioneller Erholung nach Querschnittslähmung

Gefördert in: 2018, 2019, 2020


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Problem: Die Regeneration im erwachsenen ZNS ist sehr limitiert

Angriffspunkt: Die hemmende Wirkung von Chondroitinsulfat  Proteoglycanen (CSPGs)

Zielsetzung: Veränderung der CSPG Eigenschaften in Richtung wachstumsfördernd 

 

Das begrenzte Maß an Plastizität und Regeneration im erwachsenen zentralen Nervensystem (ZNS) zeigt sich darin, dass Nervenfortsätze (Axone und Dendriten) nicht durch eine Verletzung hindurch wachsen, und führt zu großen medizinischen Problemen bei Rückenmarksverletzungen. Die extrazelluläre Matrix im ZNS und die Chondroitinsulfat-Proteoglykane (CSPGs) in der glialen Narbe werden für die größten Hemmnisse der Plastizität und Regeneration gehalten.

Die Hypothese dieses Projekts geht davon aus, dass die Rolle der CSPG-reichen Matrix gegenteilig, von der Hemmung hin zur Aktivierung des Auswachsens von Nervenfortsätzen, verändert werden kann. Es wird angenommen, dass die Eigenschaft des jugendlichen Gehirns, zu regenerieren und sich anzupassen, im erwachsenen Gehirn mit Hilfe des Proteins HB-GAM wiederhergestellt werden kann. Das Protein HB-GAM (heparin–binding growth-associated molecule), das an CSPG bindet und auch als Pleiotrophin bekannt ist, ist im jugendlichen ZNS vermehrt vorhanden und geht im erwachsenen Gehirn weitgehend verloren.

In dem Projekt werden CSPG Trägermaterialien benutzt, um das Wiederauswachsen der Nervenfasern über eine CSPG reiche Verletzungsstelle zu modellieren. Mit diesen in vitro Studien sollen die Mechanismen geklärt werden, mit denen HB-GAM im extrazellulären Medium bewirkt, dass CSPG das Wiederauswachsen nicht hemmt, sondern im Gegenteil fördert. Außerdem wird in dieser Studie nach Molekülen gesucht, die HB-GAM in ihren Bindungseigenschaften und ihrer Wirkung auf das Neuritenwachstum sehr ähnlich sind, sogenannte HB-GAM Mimetika.

HB-GAM und die HB-GAM Mimetika aus diesen in vitro Ansätzen werden dann in verschiedenen Modellen für zervikale Rückenmarksverletzung untersucht. Die Wirksamkeit wird sowohl immunhistochemisch als auch durch Verhaltenstest geprüft.

Mit diesen Studien soll die vielversprechendste Substanz für eine klinische Studie gefunden und damit neue Behandlungsstrategien für Rückenmarksverletzung auf den Weg gebracht werden.