William Bailey , University of Kentucky, Lexington, USA

Neuroprotektion durch gentechnische Veränderung der Immunantwort

Gefördert in: 2013, 2014, 2015


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Problemstellung: Zerstörerische entzündliche Gewebereaktion löst vermehrten Gewebeuntergang nach Rückenmarksverletzung aus

Ansatz: spezifische Immunantwort mit Hilfe viraler Vektortechnologie

Ziel: gewebeschützende Reaktion um die Sekundärschädigung zu verringern

 

Nach einer Rückenmarksverletzung kommt es infolge des Zelluntergangs zu einer entzündlichen Gewebereaktion, welche zu einer weiteren Schädigung des Gewebes führt (sogenannter Sekundärschaden). Im Verlauf dieser Entzündungsreaktionen spielen Immunzellen, die durch die freigesetzte Botenstoffe aus dem zerstörten Gewebe aktiviert werden, eine  große Rolle.  Je nach Aktivierung resultieren Zellen mit unterschiedlichem spezifischem Aktivitätsmuster:

  • bei klassischen Aktivierung wandeln sich diese Zellen zu den sogenannten M1 Zellen, die die Entzündungsreaktion verstärken und somit zu einer Vergrößerung des Gewebeschaden führen oder  aber
  • bei einem alternativen Aktivierungsweg wandeln sich diese Zellen zu den M2 Zellen, die eine schützende Wirkung auf das Gewebe ausüben und die Regeneration unterstützten.

 

Bei einer Rückenmarksläsion überwiegt unglücklicherweise das Auftreten der M1 Zellen mit der Folge, dass die Gewebeschädigung noch vergrößert wird. Die Verschiebung des Gleichgewicht zugunsten der gewebeschützenden M2 Zellen an der Verletzungsstelle, wäre ein Angriffspunkt um die sekundäre Gewebeschädigung zu verringern. Für die  Ausprägung der unterschiedlich aktiven Zelltypen sind bestimmte Rezeptoren in den Zellen verantwortlich. Die  Aktivierung zu M2 Zellen erfolgt über den sogenannten TREM2 Rezeptor.


In Vorarbeiten konnte man Folgendes zeigen:  
Im Labor können die Eigenschaften von mikroglialen Zellen mit Hilfe der viralen Vektortechnologie – hierbei schleusen virale Vektoren bestimmte Eigenschaften in eine Zelle -  verändert werden: Es kann  eine vermehrte Bildung von TREM2 Rezeptoren und damit die  Ausprägung des M2 Phänotyps herbeigeführt werden. Diese  M2 Zellen behalten ihre gewebeschützende M2 Aktivität auch unter den spezifischen Umgebungsbedingungen nach Rückenmarksverletzung bei.  
Erstes Projektziel ist, virale Konstrukte zu entwickeln, die über TREM2 Rezeptoren  zu einer vermehrten Bildung von protektiven M2 Zellen führen. Weiterreichende Zielsetzung des Projekts ist die Entwicklung einer klinisch relevanten Gentherapie in Richtung einer neuroprotektiven und regenerationsfördernden Immunantwort mit M2 Zellen.