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Stefano Pluchino, Dept of Clinical Neurosciences - Division of Stem Cell Neurobiology, University of Cambridge, Cambridge, UK

Induzierte neurale Stammzellen und RNA Nanotechnologie: ein kombinatorischer Therapieansatz für Rückenmarksverletzungen

Gefördert in: 2016, 2017, 2018


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Problem: Die Entzündungsreaktion verursacht ein feindliches Umgebungsmilieu und schränkt so das therapeutische Potential von transplantierten Stammzellen ein

Angriffspunkt: Eine Verbesserung der ungünstigen Umgebungsbedingungen in der Läsionsstelle durch RNA Nanotherapie

Zielsetzung: Aufzeigen eines kombinatorischen Therapieansatzes für die Rückenmarkstherapie

 

Es hat sich gezeigt, dass die Transplantation von neuralen Stammzellen eine erfolgsversprechende therapeutische Option für die Behandlung von Rückenmarksverletzungen sein könnte. Der klinische Einsatz ist jedoch limitiert, da sich erfolgversprechende Ergebnisse in einigen Fällen nur bei Anwendung in einem sehr frühen Stadium zeigten. Die niedrige Überlebens- und Integrationsrate der transplantierten Stammzellen wurde zum Teil der feindlichen Mikroumgebung in der Verletzungsstelle zugeschrieben. Außerdem gibt es praktische und ethische Bedenken bezüglich der Gewinnung der Stammzellen für die Transplantation. In diesem Projekt wird ein kombinatorischer Ansatz untersucht, der zwei sich ergänzende Technologien verwendet. Ziel ist die die erwähnten Limitierungen zu umgehen und die Effektivität und das klinische Potential von Stammzelltherapien zu steigern.

Zuerst sollen die feindlichen Umgebungsbedingungen in der Läsion durch RNA Nanotherapeutika, die die Expression des entzündlichen Proteins Lipocalin2 (Lcn2) herunterregulieren, verbessert werden. Lcn 2 wird von aktivierten Astrozyten sezerniert und unterhält die Entzündung indem es einerseits die Astrozyten in der Umgebung aktiviert und die Infiltration von Immunzellen ermöglicht, andererseits eine toxische Wirkung auf die überlebenden Neurone und möglicherweise auf die transplantierten Stammzellen ausübt. Durch eine verminderte Freisetzung von Lcn2 soll die Entzündung reduziert und das Überleben der transplantierten Zellen verbessert werden. 

Das Projekt will auch autologe neurale Stammzellen, die aus induzierten neuralen Stammzellen (iNSC) gewonnen werden, für die Transplantation überprüfen. I NSCs werden aus Hautzellen des vorgesehen Empfängers gewonnen und können beständig vermehrt werden, so lösen sich mögliche ethische Bedenken und das Problem der Verträglichkeit. I NSCs sind in ihren Eigenschaften den natürlichen Stammzellen sehr ähnlich, sie können sich in alle neurale Zelltypen weiterentwickeln, was auf ein sehr ähnliches therapeutisches Potential hinweist.

Nach der in-vitro Prüfung der anti-Lcn2 RNA Nanotherapeutika auf ihre Fähigkeit, die Aktivierung der Astrozyten und Immunzellen zu dämpfen und damit das Überleben der Neurone zu verbessern, folgen in-vivo Versuche. In in-vivo Modellen für eine Rückenmarksläsion werden die Therapie mit Nanotherapeutika plus iNSCs mit der Anwendung der einzelnen Faktoren verglichen und gegenübergestellt, mit besonderem Augenmerk auf anatomische Veränderungen und funktionelle Erholung.

Mit diesem Projekt soll das Potential von kombinatorischen Therapieansätzen in der Rückenmarkstherapie gezeigt werden.