Charles Tator, University Health Network and University of Toronto, Toronto Western Hospital, Toronto, Kanada

Hemmung des Repulsive Guidance Molekül A (RGMa) zur Förderung der Axonregeneration nach zervikaler Rückenmarksverletzung

Gefördert in: 2017, 2018, 2019


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Problem: Nach einer Rückenmarksverletzung ist das Repulsive Guidance Molekül A, einer der stärksten Inhibitoren des Axonwachstums, im Rückenmark vermehrt und inhibiert das Axonwachstum.

Angriffspunkt: Die inhibitorischen Effekte von RGMa können durch i.v. Injektion eines spezifischen Antikörpers neutralisiert werden und so zu Regeneration und funktioneller Erholung führen.

Zielsetzung: Bestimmung des therapeutischen Zeitfensters für die Gabe eines humanen RGMa-Antikörpers, um Axonregeneration nach einer zervikalen Rückenmarksverletzung anzuregen

 

Mittlerweile haben Forscher ein besseres Verständnis der zellulären und biochemischen Veränderungen im Rückenmark nach einer akuten Rückenmarsverletzung. Nach dem initialen Trauma findet eine Kaskade von molekularen, degenerativen Ereignissen statt, die zum Tod von Nervenzellen, Verlust von Blutzufuhr und Gewebeschäden durch toxische Reaktionsprodukte im Rückenmark führt. Bekannt ist außerdem, dass als weitere Konsequenz der Verletzung die Regeneration der verletzten Fasern oder Axone blockiert ist, da inhibitorische Moleküle freigesetzt werden und strukturelle Blockaden entstehen. Diese Kombination aus Nervenzellverlust und Hemmung der Axonregeneration limitieren die Erholung.

Einer der stärksten Inhibitoren des Axonwachstums nach Rückenmarksverletzung ist das repulsive guidance Molekül A (RGMa), das im Rückenmark nach Verletzung vermehrt zu finden ist und das Axonwachstum hemmt. Unser Labor konnte zeigen, dass RGMa nach experimenteller thorakaler Rückenmarksverletzung hochreguliert ist und dass auch im verletzten menschlichen Rückenmark ähnlich RGMa vermehrt zu finden ist. Außerdem fanden wir, dass die inhibitorischen Effekte von RGMa mit einem spezifischen Antikörper neutralisiert werden können. Dazu war der Antikörperkurz nach thorakaler Rückenmarksverletzung in den Blutstrom injiziert worden und führte in der Folge zu einer besseren Regeneration und Erholung führte.

Unser Ziel ist es, diese Strategie zu einer Therapie für Patienten mit Rückenmarksverletzung zu machen. Tatsächlich hat unser kommerzieller Partner AbbVie klinisch relevante humane anti-RGMa-Antikörper hergestellt. Jedoch wissen wir nicht, ob diese Antikörper auch effektiv sind, wenn sie später, zu einem klinisch relevanten Zeitpunkt nach dem Transport in das Krankenhaus und der Untersuchung des Patienten, appliziert werden. Zudem ist bisher unklar, ob sich die Behandlung auch bei zervikalen Verletzung als effektiv erweist, die die häufigste Verletzung beim Menschen darstellt.

Um das zu klären, werden wir an einem neuen zervikalen Rückenmarksmodell die Wirkung unterschiedlicher Zeitpunkte der Antikörpergabe und zwar 2 Stunden (früh subakut) oder 24 Stunden (spät subakut) nach Verletzung untersuchen. Wir werden die Effekte der RGMa Hemmung auf feine motorische und sensorische Funktion in den oberen und unteren Extremitäten mit einer Reihe von klinischen und histologischen Messmethoden untersuchen. Unser Ziel ist es, das therapeutische Fenster für die Anwendung von humanen RGMa-Antikörpern zu finden, um Axonregeneration nach zervikaler Rückenmarksverletzung zu finden. Schließlich streben wir die Translation dieses neuen, klinisch relevanten Therapeutikums in die humane Anwendung.