Zhigang He, Boston Children’s Hospital, Boston, USA

Entwicklung einer sicheren Strategie zur Axonregeneration und funktionellen Erholung nach Querschnittslähmung

Gefördert in: 2015, 2016, 2017, 2018


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Problem: Die Axonregeneration im ZNS ist begrenzt. Das Abschalten von PTEN, eine vielversprechende Strategie, ist aber möglicherweise nicht sicher anwendbar.

Angriffspunkt: Osteopontin in Kombination mit einem Wachstumsfaktor könnte eine vielversprechende Alternative darstellen.

Zielsetzung: Entwicklung von klinisch anwendbaren Strategien zur neuralen Reparatur.

 

Das Abschalten von PTEN ist eine effektive genetische Strategie, um Regeneration von Axonen des kortikospinalen Trakts zu ermöglichen. PTEN ist jedoch auch ein tumor suppressor, also ein Gen, das den Zellzyklus kontrolliert; somit kann ein Abschalten oder Verändern eines solchen Gens zur unkontrollierten Aktivierung des Zellzyklus führen und so zur Ausbildung von Tumoren. Deshalb ist PTEN u.U. kein idealer Angriffspunkt für eine klinische Anwendung. Es ist also wünschenswert, eine sichere Strategie zu entwickeln, die ähnliche Effekte wie die von PTEN auf die Axonregeneration aufweisen kann.

Kürzlich untersuchte das Team die Mechanismen, die der PTEN-vermittelten Regeneration des Nervus opticus zugrunde liegen. Sie beobachtetem, dass der Subtyp von retinalen Ganglienzellen, die Osteopontin (OPN) exprimieren, stark vermehrte Axonregeneration nach Entfernen von PTEN aufweisen konnten. Verblüffender Weise ähnelt eine verstärkte Expression von OPN plus Gabe eines Wachstumsfaktors (IGF oder BDNF) den Effekten, die die PTEN-Entfernung im Model mit der Verletzung des Nervus opticus auf die Axonregeneration erzielen konnte.

Basierend auf den Ähnlichkeiten zwischen der Regeneration des Nervus opticus und des kortikospinalen Trakts, möchte diese Studie die Hypothese untersuchen, dass ein ähnlicher kombinatorischer Ansatz die Regeneration des kortikospinalen Trakts fördert und damit auch die funktionelle Erholung – ähnlich wie es auch durch Entfernung von PTEN geschieht. Das Team konzentriert seine Arbeit dabei auf subakute und chronische Modelle einer Rückenmarksverletzung.

Zunächst möchten sie die Rolle von viral-exprimiertem OPN und IGF-1 auf die Fähigkeit zur Axonregeneration des kortikospinalen Trakts untersuchen.

In weiteren Experimenten wird der Effekt derselben Technik auf die Axonregeneration von anderen absteigenden Nerven-Trakten untersucht.

Schließlich soll die Wirksamkeit einer systemischen Gabe von OPN und IGF-1 auf die Axonregeneration und die funktionelle Wiederherstellung in Modellen von Rückenmarksverletzungen untersucht werden.

Zusätzlich möchte das Team auch kürzere Teilstücke von OPN (Peptide) für eine mögliche klinische Anwendung entwickeln. Das Team um Zhigang He erwartet, dass diese Serie von Experimenten zur Entwicklung von klinisch anwendbaren Strategien zur neuralen Reparatur führen wird.