© David Robinson
Frank Bradke, German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Bonn, Germany

Die Rolle der Kalziumkanal-Untereinheit Alpha2delta2 in der Axon Regeneration

Gefördert in: 2016, 2017, 2018


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Problem: Verletzungen des zentralen Nervensystems (CNS) haben oft eine bleibende Behinderung zur Folge, da die Nervenzellen die Fähigkeit zur Regeneration verlieren

Angriffspunkt: Wirkung von Gabapentoiden auf das Axonwachstum

Ziel: Therapeutische Strategie, die die Plastizität und die Regeneration nach Rückenmarksverletzung fördern

 

Wenige der ausgereiften Nervenzellen im erwachsenen Nervensystem können ihre Axone unter spezifischen Bedingungen regenerieren, wie z. B. sensorische Ganglienzellen (DRG neurons). Die molekularen Mechanismen, die dieser Fähigkeit zugrunde liegen, sind weitgehend unklar. Ein besseres Verständnis für diese Mechanismen kann helfen pharmakologische Ansätze zu entwickeln, in ausgereifte Nervenzellen die Fähigkeit zu regenerieren wieder zu induzieren.

Bei der Suche nach regenerationsassoziierten Genen mit Transkriptom- und Bioinformatik Ansätzen fand das Team von Prof Bradke mit Cacna2d2 ein potentielles Kandidatengen.  Dieses Gen, das die Untereinheit Alpha2delta2 in spannungsabhängigen Kalzium Kanälen kodiert, wirkt möglicherweise als genetischer Schalter, der das Axonwachstum und die Regeneration von ausgereiften sensorischen Neuronen limitiert.

Vorläufige Untersuchungen in vitro haben nun tatsächlich Hinweise erbracht, dass eine Überexpression von Cacna2d2 das Axonwachstum einschränkt, während ein Ausschalten oder die Hemmung des Gens das Axonwachstum fördert.

Das Team folgert daraus, dass Alpha2delta2 das Wachstum beschränkt und untersucht nun die Alpha2delta2 nachgelagerten Signalwege.

Da die Antiepileptika Gabapentin und Pregabalin (PGB)  Alpha2delta1 und Alpha2delta2 blockieren, wird in dem Projekt untersucht, ob PGB

·         Neurone in einem wachstumsfähigen Zustand hält

·         Im Tiermodel die Regeneration von Axonen

·         und eine  funktionelle Erholung  induziert


Außerdem will das Projekt prüfen, ob die Behandlung mit Epothilon in Kombination mit PGB zu einer gesteigerten Axonregeneration und funktionellen Erholung führt.

Daten aus einer Beobachtungsstudie von rückenmarksverletzten Patienten (www.wingsforlife.com/de/forschung/no-pain-no-gain-the-effects-of-anticonvulsants-on-neurological-recovery-following-acute-spinal-cord-injury-1603/) zusammen mit den vorläufigen Daten der Arbeitsgruppe von Prof Bradke deuten darauf hin, dass dieses Medikament die Basis für eine Plastizitäts- und regenerationsfördernde  Therapie sein könnte.