© Center for Brain and Spinal Cord Repair
Yan Wang, The Ohio State University Wexner Medical Center, Columbus, USA

Aktivierung von destruktiven Entzündungszellen nach Rückenmarksläsion über den Dectin-1, einen antimykotischen Rezeptor

Gefördert in: 2015, 2016, 2017, 2018


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Problem: Die Regeneration des zentralen Nervensystems (ZNS) ist nach einer Rückenmarksverletzung begrenzt.

Angriffspunkt: Die Blockierung von Dectin-1 könnte neuroprotektiv sein und zu Reparatur von neuralem Gewebe führen.

Zielsetzung: Dieser Ansatz könnte zur Entwicklung neuer Therapien führen.

 

In diesem Projekt wird die Rolle eines neuen Immunrezeptors, des Dectin-1 Rezeptors, untersucht, der bei der Aktivierung von entzündlichen Makrophagen nach Rückenmarksläsion eine Rolle spielt. Die bisherige Forschung hat gezeigt, dass Zymosan, ein Bestandteil der Zellwand von Pilzen, im ZNS auf der einen Seite das Axonwachstum beeinflusst, auf der anderen Seite aber auch neurotoxisch ist. Diese Wirkungen werden über die Bindung an den toll-like Rezeptor 2 (TLR2) und den Dectin-1 Rezeptor vermittelt. Die Projektgruppe und andere Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass TLR2 Aktivierung einen positiven Einfluss auf Funktionserholung und Axonwachstum nach Rückenmarksläsion hat. Die Funktion des Dectin-1 Rezeptors im ZNS wurde jedoch bisher nicht näher untersucht.
Dieses Projekt untersucht folgende Hypothese: 

An der Verletzungsstelle werden bestimmte molekulare Muster (Danger associated molecular pattern –DAMPs) freigesetzt; diese aktivieren Immunzellen (Mikroglia und Makrophagen) über den Dectin-1 Rezeptor und sind damit ursächlich für die Sekundärschädigung und Hemmung der Axon- und die Geweberegeneration. Eine Blockade dieser Dection-1 vermittelten Reaktion wirkt neuroprotektiv und fördert die Erholung nach Rückenmarksläsion.

Eine Hemmung im lebenden Organismus könnte somit von therapeutischem Wert sein. Mittels Co-Immunpräzipitation und Proteomics Ansatz werden die endogenen Bindungspartner, die über den Dectin-1 Rezeptor in Makrophagen/Mikroglia neurotoxisch wirken, charakterisiert. Die Hemmung von Dectin-1 wird über 2 Wege (ein Dectin 1 blockierendes Molekül (lösliches WPG (whole glucan particles)) und Dectin-1 blockierende Antikörper) sowohl in vitro als auch in vivo untersucht. Bei Erfolg könnte dieser Ansatz zur neuen Therapeutika führen.