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Teil 2: Die Unterschiede zwischen Zentrum und Peripherie


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Zellen des peripheren (PNS) und zentralen Nervensystems (ZNS) unterscheiden sich deutlich in ihrer Fähigkeit zu Regeneration. Nervenzellen im PNS besitzen eine bemerkenswerte Fähigkeit, sich selbst zu reparieren. Im ZNS lässt sich im Gegensatz dazu kaum eine spontane Regeneration beobachten. Während in Teil eins die wachstumshemmenden Einflüsse der Umgebung betrachtet wurden, fokussiert der vorliegende Text auf die genetischen Voraussetzungen der Nervenzellen, auf solche hemmenden oder stimulierenden Signale zu reagieren.

Wo liegt das Problem?

Zwar sind alle Zellen eines Organismus mit derselben genetischen Information ausgestattet, doch das alleine definiert nicht die Zelleigenschaften, denn sie unterscheiden sich in Gestalt und Funktion deutlich voneinander. Der Unterschied liegt darin, wie die einzelnen Zellen die genetische Information nutzen. Die Aktivität oder Aktivierbarkeit der Gene ist ein entscheidender Faktor und letztendlich dafür verantwortlich, welche Form eine Zelle annimmt, welche Aufgaben sie leistet und wie sie auf ihre Umgebung reagiert. Sind, wie etwa im ZNS, in einer Nervenzelle diejenigen Gene inaktiv, die für eine Regeneration benötigt werden, reicht selbst eine wachstumsfördernde Umgebung nicht für die Regeneration aus.

Der Teufel steckt im Detail

Während der Entwicklung eines Lebewesens wird sein Nervensystem angelegt. Die Nervenzellen wachsen entlang von Spuren aus molekularen Wegweisern zur korrekten Position. Mit Abschluss der Entwicklung verlieren die Nervenzellen ihre Wachstumsfähigkeit. Dieser Fähigkeitsverlust schützt das System davor grundlegend wichtige Pfade einzubüßen, nachdem es, mit all seinen unzähligen Leitungsbahnen, einmal korrekt angelegt wurde.
Erreicht wird dies, indem nach Kontakt zur korrekten Zielzelle alle weitere Wachstumsfähigkeit zugunsten der Entwicklung funktioneller Synapsen unterdrückt wird. Für Wachstum benötigte Gene werden inaktiviert oder in ihrer Aktivität stark herunter reguliert und die Transportmaschinerie für zelluläre Baustoffe entlang des Fortsatzes wird verändert. Nach einer Verletzung muss diese Unterdrückung aufgehoben werden, um eine Regeneration zu ermöglichen.

Das grundsätzliche Problem

Um einen durchtrennten Nervenzellfortsatz zu regenerieren, sind einige Dinge vonnöten. Zuerst muss der Zellkörper davon erfahren, denn nur dort ist im Zellkern das für eine Reaktion erforderliche genetische Material vorhanden. Die Information über die Verletzung muss vom Ort der Verletzung durch den teilweise sehr langen Fortsatz zum Zellkörper und dort in den Kern gelangen. Um sich ein Bild von den relativen Distanzen machen zu können, hilft folgender Vergleich: wäre der Zellkörper einer Nervenzelle so groß wie ein Tennisball, kann ihr Fortsatz mehrere hundert Meter lang sein.



Gene auf der DNA im Kern müssen von der Inaktivierung befreit werden, die Gene abgelesen und daraus die Proteine synthetisiert werden. Schlussendlich muss der Transport dieser Proteine vom Zellkörper zurück an die auswachsende Spitze des Fortsatzes sichergestellt sein. Es konnte gezeigt werden, dass fast alle genannten Prozesse in Nervenzellen des ZNS einer Hemmung unterliegen.





Der Weg ist das Ziel

Signale, die vom Ende eines Fortsatzes zurück in Richtung des Zellkörpers laufen tun dies in Form von Signalmolekülen, die durch eine molekulare Maschinerie transportiert werden, wie Umzugskartons durch eine Helferkette in die neue Wohnung. Es gibt Hinweise darauf, dass die Effizienz dieser Transportmaschinerie in ZNS und PNS verschieden ist. Dies kann ein Grund für die verringerte Regenerationsfähigkeit von zentralen Nervenzellen sein.

Die Zellen sind der Unterschied

Nach einer Verletzung des Fortsatzes regulieren Nervenzellen aus dem PNS die Aktivität von Genen hoch, die mit Regeneration assoziiert sind. Manche dieser Gene spielen eine direkte Rolle in der Regeneration der Fortsätze, andere nicht. Zentrale Nervenzellen jedoch regulieren mit Regeneration assoziierte Gene nicht gleichermaßen hoch wie periphere Nervenzellen. Im Gegensatz zum PNS ist die Hochregulierung der Gene im ZNS nach Verletzung relativ gering. Die Zellen selber sind also wichtige ausschlaggebende Faktoren für Regenerationsfehler im ZNS.

Grenzgänger

Es gibt Zellen im Nervensystem, an denen die Unterschiede besonders deutlich werden. Die sogenannten dorsalen Wurzelganglienzellen sind insofern einzigartig, als sie gleichzeitig zur Peripherie, als auch zum ZNS gehören. Sie haben einen Fortsatz, der in die Peripherie zieht als auch einen, der ins ZNS reicht. Verletzungen des peripheren Fortsatzes führen zu einer Hochregulierung der mit Regeneration assoziierten Gene, was zum Nachwachsen des peripheren Axons führt. Wird jedoch der zentrale Fortsatz verletzt, führt dies nicht zu einer annähernd so robusten regenerativen Antwort und der zentrale Fortsatz kann im ZNS nicht regenerieren.


 
Man kann diese Zellen jedoch "trainieren". Verletzungen des peripheren Fortsatzes eine Woche vor Verletzung des zentralen führen dazu, dass die Regeneration einiger Fasern im Rückenmark verbessert wird. Die Zelle hat "gelernt" sich zu regenerieren. Die sogenannte "konditionierende Verletzung" ändert den Wachstumsstatus der Nervenzelle in der Weise, dass auch der zentrale Fortsatz es schafft, in der wachstumsfeindlichen Umgebung des ZNS zu regenerieren. Verantwortlich dafür scheinen unter anderem Signalmoleküle zu sein, die den Wachstumszustand der Nervenzelle beeinflussen. Es konnte gezeigt werden, dass die Konzentration dieser Moleküle durch eine periphere konditionierende Verletzung erhöht sind. Das führt wiederum zur Aktivierung einer Signalkaskade an deren Ende das Auslesen verschiedener wachstumsassoziierter Gene steht.

Die Konsequenz: Die Mischung macht's

Es besteht eine fein abgestimmte Balance aus Signalen der Zellumgebung und der Fähigkeit der Zelle, darauf zu reagieren. In der Summe ist es diese Balance, eine Mischung aus Genaktivität und Umgebungseinflüssen, die die Heilungsaussichten nach Verletzungen des Rückenmarks bestimmen. Für die Forschung bedeutet dies, dass die Voraussetzung für eine Modifikation dieses komplexen Systems, im Verständnis sowohl der intrinsischen Mechanismen (beteiligten Gene und die zelluläre Maschinerie) als auch der extrinsische Mechanismen liegt (Einflüsse der umgebenden Zellen). Es ist die Kombination verschiedener Ansätze, die Erfolg verspricht.


Text: Jochen Müller, Rosi Lederer, Verena May
Grafiken: Vieri Failli