Akut versus chronisch: Was macht die Forschung?


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Immer wieder flammt die Debatte auf, ob die Rückenmarksforschung den Fokus eher auf Projekte zum akuten Stadium der Verletzung legen sollte oder auf Projekte, die das chronische Krankheitsbild im Visier haben. Der allgemeine Eindruck ist häufig, dass Forschungsprojekte zu akuten Verletzungsstadien vorrangig unterstützt werden, während Projekte zu chronischen Verletzungsstadien mit Millionen Betroffenen deutlich weniger gefördert würden. Ist dem wirklich so? Wir wollten es genau wissen.  

Begriffsdefinition

Nach Rowland et al. gibt es vier Hauptphasen einer Rückenmarksläsion.

1. Sofortige Phase (0-2 Stunden): Diese Phase wird beherrscht von den sofortigen Verletzung selbst

2. Akute Phase, die nochmals unterteilt wird in:

  • Frühe akute Phase (2-48 Stunden): Sie ist charakterisiert durch anhaltende Blutungen, Ödeme und Entzündungen und markiert den Anfang weiterer Gewebeschädigung, der sog. Sekundärschädigungen.
  • Subakute Phase (2 Tage bis 2 Wochen): Die Reparaturmechanismen werden in Gang gesetzt und die Entzündungsreaktionen klingen ab.

3. Intermediäre Phase (2 Wochen bis 6 Monate): Sie ist gekennzeichnet durch die zunehmende „Reifung“ der glialen Narbe (Verfestigung) und durch spontanes Aussprossen von Axonen.

4. Chronische Phase (mehr als 6 Monate): Sie beginnt 6 Monate nach der Verletzung und hält zeitlebens an. Sie ist charakterisiert durch die „Reifung“/Stabilisierung der Läsion begleitet von Narbenbildung, Zysten- und/oder Fistelbildung und geht einher mit einer Umgestaltung von neuralen Verschaltungen.

Schwierigkeiten in der Forschung zu akuter zu akuter und chronischer Querschnittslähmung

Grundsätzlich ist es leichter, Zellen vor dem Untergang zu bewahren als sie zu regenerieren. Dies ist aber nur in der akuten oder subakuten Phase möglich, in der diese Zellen (Neuron, Glia) untergehen. Die Forschung zum Thema Neuroprotektion erfolgt natürlich an Modellen der akuten Verletzung. Das Ziel ist es, dem Patienten Funktionen zu bewahren. Die Neuroprotektion hat damit einen sehr großen Einfluss auf die Qualität der Lebenszeit mit der Querschnittslähmung, also auf das chronische Stadium.

Regeneration dagegen wird mit zunehmender Chronizität als schwieriger angesehen, weil im Rückenmark durch die Schädigung und über die Zeit ein Umbau von Nervenverbindungen stattfindet. Die Wiederherstellung von funktionell richtigen Verknüpfungen im chronischen Stadium wird als komplizierter eingeschätzt als in einem Stadium, in dem noch das ursprüngliche „funktionelle Gedächtnis“ in den Nervenschaltkreisen erhalten ist.

Die Einteilung der Projekte in Forschung zu „akuter“ bzw. „chronischer“ Rückenmarksverletzung steht vor unterschiedlichen Herausforderungen. Ein Beispiel: Axonregeneration während der akuten (und subakuten) Phase muss in einer Umgebungssituation erfolgen, die durch eine Überflutung mit Blut und Zelltrümmern sowie einer Freisetzung von entzündungsaktiven Gewebshormonen gekennzeichnet ist und damit massive Effekte auf jede Behandlung hat. In der chronischen Phase dagegen hat jeder Ansatz zur Axonregeneration mit der glialen Narbe zu kämpfen. Grundsätzlich hat die Bildung der glialen Narbe sowohl positive als auch negative Aspekte. Positiv, weil sie als physische Barriere (dichte Mauer aus Zellen) eine weitere Ausbreitung der Entzündungsreaktion einschränkt. Negativ, weil diese Barriere gleichzeitig auch ein physisches und molekulares Hindernis für das Axonwachstum darstellt.  

Die folgende Graphik (adaptiert von McDonald und Sadowsky, Lancet,  2002) versucht die einzelnen Hindernisse und Ansätze zu klassifizieren. Das Hauptziel – gleichzeitig das schwierigste – ist, ein Wiederauswachsen von Axonen über eine lange Distanz zu erreichen und auch richtig zu verknüpfen, damit verloren gegangene Funktionen wiederhergestellt werden können.



Akut versus chronisch: Ungleiche Unterstützung?

Bevor wir zu den Zahlen kommen, ist es wichtig, eine oft unbeachtete Tatsache klarzustellen: Solange ein Projekt einen grundlegenden Mechanismus und Ansatz zu einer Fragestellung untersucht (z.B. Verbesserung der Regenerationsfähigkeit von Axonen), kann das Ergebnis sowohl für einen Therapieansatz in einem akuten, als auch chronischen Stadium nutzbar sein und zur Anwendung kommen. Für den Nachweis der Wirksamkeit benutzt man häufiger akute Verletzungsmodelle, einfach um eine schnellere Analyse durchführen zu können. Das schließt jedoch in keiner Weise eine spätere Anwendung bei chronischen Verletzungen aus.

Konkrete Zahlen bei Wings for Life:

Wings for Life fördert Projekte, die eine Option sowohl für akute als auch chronische Verletzungen aufweisen. Seit 2004 konzentrierten sich 20 % der Projekte auf akute Verletzungen, 19 % auf chronische und 61 % hatten das Potential, Anwendung in beiden Bereichen zu finden.

Zahlen in der allgemeinen Rückenmarksforschung:

Eine PubMed-Suche (spezielle Suchmaschine für wissenschaftliche und medizinische Journale) hat ergeben, dass sich die gleiche Anzahl an wissenschaftlichen Publikationen auf akute und chronische Rückenmarksverletzung konzentriert (ungefähr je 6000). Diese Untersuchung bestätigt, dass es keine allgemeine Präferenz gibt, an akuter Rückenmarksverletzung zu arbeiten.
Eine Untersuchung auf der Homepage von ClinicalTrials.gov (Datenbank von weltweit unterstützten klinischen Studien) ergab zudem, dass viele klinische Studien im subakuten bis chronischen Bereich angesiedelt sind. Das liegt auch daran, dass in diesem Stadium bereits eine Stabilisierung der Funktionen besteht und der Effekt der Intervention damit deutlicher gezeigt werden kann. Im Gegensatz dazu muss bei akuteren Stadien der Interventionseffekt von der spontanen „natürlichen“ Erholung der Funktionen abgegrenzt werden. Neben der größeren Zahl der Patienten, die bereit sind an einer Studie teilzunehmen, spielt auch die bewusstere Einwilligung („informed consent“) von subakuten/chronischen Patienten eine Rolle, die nicht mehr von so vielen Unklarheiten und Ängsten, wie akute Patienten, beeinflusst sind.

Worauf sollte also der Fokus liegen – akut oder chronisch?

Leider geschehen akute Verletzungen jeden Tag. Frischverletzte Personen brauchen sehr früh spezifische und zielgerichtete Behandlungen, um die Ausdehnung der Verletzung einzudämmen, und damit so viele Funktionen wie möglich zu erhalten. Diese Projekte sind sehr bedeutsam, vor allem wenn man bedenkt, dass jedes positive Ergebnis nicht nur einen dramatischen Effekt auf die Funktionalität im späteren chronischen Stadium haben wird sondern auch in eine Behandlungsstrategie für das chronische Stadium einfließen könnte.

Zudem ist es wichtig, sich in Erinnerung zu rufen, dass einige Behandlungsstrategien, die jetzt an chronischen Modellen untersucht werden, auf Wirkmechanismen beruhen, die ursprünglich bei akuten Verletzungen entdeckt wurden. Wings for Life hält es deshalb für sinnvoll, Projekte sowohl für chronisch als auch akut verletzte Patienten zu fördern. Dazu gehören unter anderem:

  • Projekte, die grundlegende Mechanismen der zellulären Regenerationsfähigkeit untersuchen (Beispiel 1, Beispiel 2)
  • Projekte, die auf das Potential von zellbasierten Behandlungsansätzen fokussieren (Beispiel
  • Bioinformatische Tools, die darauf abzielen, Fortschritte in der Forschung schneller in die klinische Anwendung zu bringen (Beispiel)

Zusätzlich werden vielversprechende Ansätze, die in akuten Verletzungen entdeckt wurden, auch auf ihre Wirkung in chronischen Stadien untersucht. So wurde beispielsweise „Nogo“ als extrinsischer Hemmer der Axonregeneration zunächst bei akuter Querschnittslähmung gefunden. Stephen Strittmatter von der Yale University konnte den Effekt des Nogo decoy Rezeptors auch bei chronischen Verletzungen nachweisen.

Das Ziel von Wings for Life lautet, Querschnittslähmung heilbar zu machen. Wichtig für uns ist es daher, erfolgversprechende Ansätze in die klinische Anwendung bringen – sowohl für chronisch wie auch für akut verletzte Patienten.

Referenzen:

  • McDonald JW, Sadowsky C. Spinal-cord injury. Lancet. 2002 Feb 2;359(9304):417-25. Review.
  • Rowland JW, Hawryluk GW, Kwon B, Fehlings MG. Current status of acute spinal cord injury pathophysiology and emerging therapies: promise on the horizon. Neurosurg Focus. 2008;25(5).